Autore della pala è il fiorentino Fra’ Mattia della Robbia (con l’aiuto iniziale del fratello Ambrogio, poi deceduto). Mattia Della Robbia nacque a Firenze nel 1468. Frate domenicano, fu seguace del predicatore Girolamo Savonarola. Dopo il rogo di quest’ultimo nel 1498, scappò con il fratello nelle Marche, protetto dal cardinale Armellini Medici, legato pontificio della Marca di Ancona. Tracce della presenza dei Della Robbia e delle loro opere si trovano a Potenza Picena, Macerata, nello Jesino e a Ripatransone.

L’opera è stata realizzata tra il 1527 e il 1532 usando la tecnica della terracotta invetriata e dipinta. La data di inizio è inserita nella lunetta, dominata dalla figura di Dio Padre benedicente contornato da angeli musicanti, festoni e cherubini. La data di conclusione è inserita invece nella tabella del quadro centrale, dove sembra che si dica che la pala venne completata grazie al sostegno finanziario della Confraternita di San Rocco.
La pala di Montecassiano è importante non solo per le grandiose, inusuali dimensioni ma soprattutto perché è l’unica opera certa (cioè documentata attraverso le carte d’archivio) di uno degli ultimi esponenti della bottega fiorentina dei Della Robbia, famosissima nei secoli XV e XVI per la produzione di maioliche e terrecotte. Il quadro centrale rappresenta la Madonna con il Bambino in gloria tra San Sebastiano, San Rocco, San Pietro Martire e Sant’Antonio abate. Il restauro dei primi di questo secolo ha portato alla luce, sullo sfondo, a sinistra, una rappresentazione di Montecassiano (ad oggi la prima!). Nella predella ci sono immagini dell’infanzia di Gesù alternate a festoni di frutta (con valore simbolico), mentre ciascuno dei due pilastri laterali presenta una teoria di sette angioletti, che reggono cartigli e simboli della Passione, con cinque profonde nicchie vuote, una treccia esterna e, alla base, gli stemmi del Comune di Montecassiano, primo committente della pala. Tali emblemi sono privi della croce, aggiunta soltanto nel 1549. Il fregio della trabeazione è decorato da una teoria di cherubini variamente atteggiati, intervallati da conchiglie e collegati da una ghirlanda verde. Sovrasta la pala una imponente lunetta, dove domina la figura di Dio Padre benedicente contornato da angeli musicanti, festoni e cherubini. I documenti d’archivio ci indicano che la monumentale pala venne eretta a spese del Comune, che in questo modo intendeva invocare l’intercessione della Madonna e dei santi per scampare a una terribile pestilenza. Nella pala sono infatti raffigurati alcuni santi taumaturghi (i SS. Rocco, Sebastiano e Antonio di Padova) e anche la stessa immagine della Vergine va interpretata come una Madonna di Loreto, tradizionalmente invocata come liberatrice dalle epidemie. L’opera, completata nel 1532, fu posta nella nuova tribuna costruita dal 1500. Da qui venne rimossa a fine Settecento in occasione della ristrutturazione del coro.