Opera più prestigiosa del Museo Civico Cola Filotesio è la Sacra Famiglia con San Giovannino, datata 1527, unico dipinto rimasto nella città d’origine del pittore Nicola Filotesio, detto Cola dell’Amatrice (1480-1547). Il dipinto, olio su tavola, cm 120×87, firmato e datato in alto a destra – Cola Phijlostesios MDXXVII – esprime l’evoluzione dello stile del pittore in chiave raffaellesca. Non si esclude un contatto con la bottega di Raffaello durante il soggiorno di Cola a Roma intorno al 1525. L’artista ambienta la scena in un esterno: alla sinistra un’architettura all’antica, a destra si apre un ampio paesaggio. Al centro è raffigurata la Vergine, seduta, che tiene in braccio il Bambino. A lato della Madre e del Figlio, in posizione arretrata, san Giuseppe. Le tre figure volgono lo sguardo verso san Giovannino che porge un oggetto al Divin Bambino. Le uova nella cesta della ancella alludono al mistero pasquale, cioè al tema della rinascita.