La chiesa di San Francesco di Montelupone è un autentico gioiello architettonico. La sua costruzione risale al 1251, dopo il transito di San Francesco a Montelupone e fu consacrata nel 1397 ad opera del Vescovo di Umana Antonio da Fabriano e del Vescovo di Nicopoli Giovanni Cecchi da Offida il primo di Maggio, sotto il pontificato di Bonifacio IX.
Antonio da Faenza (1456-1534) è l’autore del pregiatissimo dipinto collocato nell’altare principale di questa chiesa. La pittura rivela un forte senso scenografico. Al centro, la Vergine Maria siede in trono sopra un basamento architettonico coperto da un ricco arazzo. Il Bambino è raffigurato in modo del tutto naturalistico mentre succhia il latte seduto sulle ginocchia della madre. La struttura architettonica testimonia la padronanza nell’utilizzo della prospettiva, di derivazione probabilmente bramantesca: notevole nella parte in alto la volta a botte a cassettoni, sostenuta da architravi e colonne corinzie, che si conclude con uno sfondato verso il paesaggio agreste. Nella parte inferiore invece si trovano le figure dei santi Rocco, Giacomo minore, San Francesco, un terziario francescano in ginocchio, Giacomo maggiore, Firmano e Sebastiano.